En Mistress America, Tracy (Lola Kirke) es una solitaria estudiante universitaria de primer año que vive en Nueva York y que no está teniendo la divertida experiencia universitaria ni el glamuroso estilo de vida cosmopolita que imaginaba. Sin embargo, cuando es acogida por la que pronto será su hermanastra, Brooke (Greta Gerwig), vecina de Times Square, una socialite aventurera, se siente rescatada de su frustración y seducida por las tentadoras locas ideas de Brooke.
